中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）并成为管委会成员后，加快了监管科学的前进步伐。在鼓励创新和提高药物研发效率的宗旨下，国家药品监督管理局（NMPA）鼓励使用真实世界证据（RWE）支持药物监管决策，系统构建了真实世界研究（RWS）相关的指南体系，并已走在国际前列。
2018年至今，国家药监局根据RWS指南体系计划（见下图表所示），已制定发布了10项指导原则，形成了以真实世界数据（RWD）、RWE、RWS设计和申办方与监管方沟通交流四个指导原则为核心，将RWS应用于肿瘤药物、罕见病药物、儿科药物和中药等不同治疗领域的较完备的指南体系，各指导原则的要点详见附表。
在系列指南中，以2020年发布的首个RWE指导原则《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》最为重要。该指南定义了RWS相关的术语，明确了RWE在药物临床研发的全生命周期中支持监管决策的适用范围，原则性地提出了RWD的主要来源、适用性评价和数据治理方法，指出了RWS的主要设计类型和研究路径，提供了评价RWE的基本原则，介绍了RWS中常用的因果推断方法。此后发布的9项原则都是基于此原则的延申或细分领域相关实施细则的进一步说明。随着我国药品审评审批制度改革向纵深推进， RWS的指南体系也呈现出以下九个特点：除了RWD、RWE、RWS设计、申办方与监管方的沟通交流4个核心指导原则外，我国在不同治疗领域都已建立相关的RWS指导原则，以及在药物研发和临床研究主要环节设立了RWS相关的指导原则，对不同领域的企业如何开展RWS起到良好的指引与指导作用。在RWE的指南中明确了适用范围，包括：1）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据；2）为已上市药物的说明书变更提供证据；3）为药物上市后要求或再评价提供证据；4）中药医院制剂的人用经验总结与临床研发；5）真实世界证据用于监管决策的其他应用，如指导临床研究设计/精准定位目标人群等。在指南中特别定义了真实世界研究的概念，并简要定义为从RWD到RWE的研究过程。对于RWD的定义，指南特别强调了适用RWD的概念，即并非所有的RWD都能产生有效的RWE，只有适用的RWD才有可能产生有效的RWE。对于RWE，强调了“通过对适用的RWD充分和恰当的分析之后”产生的临床证据。在RWE指南中，给出了回顾性真实世界研究的路径图，对开展类似研究具有重要指导意义。通过路径图清晰显示了RWS与随机对照试验（RCT）的两个重要区别：一是强调数据治理计划以及主要分析的统计分析计划应该与方案同步；二是需要对RWD的适用性进行初步评估，以确定RWD能否支持开展RWS。RWE指南还提出了中药的两种真实世界研究路径，不仅是对中药，也是对其他类似植物药的一种积极尝试。RWD指南对数据治理和数据管理做了明确区分，并对既往RWD的适用性评估给出两步走的建议，即：先初步评估，看数据的质、量（样本量）和可及性；如若初步评估满足适用性，再进入下一步的专业化数据治理阶段。目前，我国是唯一发布RWS设计指导原则的国家，ICH正在制定相关的计划。RWS设计指导原则，不仅给出了研究方案的主体框架，还针对设计要点做了较为详细的阐述。根据RWE指南，RWE只是研究中整个证据链的一部分，其能起到什么样的支撑作用，要看它提供的证据强度有多大。尽管大多数情况下，RWE起到的是辅助性支持作用，但不排除它有起到关键支持作用的可能。在指南体系中，研究的透明性和完整性被反复提及，例如数据治理计划和主分析的统计分析计划需要与研究方案同步；如果在研究过程中更改数据治理计划或主分析计划需要与监管部门沟通达成共识，研究方案在公共平台注册等。在指南起草机制方面，国家药监局组织学界、监管部门和工业界的生物统计专家共同组成工作组，将各方的知识、经验与智慧集中于指南的制定工作，保障了指南的质量，推动了我国药品监管科学的进步。此外，国家药监局首次以中英文双语发布RWS相关指南，使国际监管机构和制药企业可以及时了解指南的内容，并在征求意见阶段提出建设性意见，对指南获得准确理解和广泛认同起到了积极作用。RWS指南的贯彻和实施，在业内获得积极反响，推动了药物研发创新和医药产业发展。例如在全国率先开展临床RWD应用试点的海南博鳌乐城先行区，探索将特许药械临床数据转化为RWE，为国际创新药械加速进入中国市场提供更多的可能性，也为创新药械的审评审批积累丰富的经验。当然，我国开展RWS仍面临一些挑战，具体包括：1.如何确定RWE在监管决策中的作用；2.如何解决RWD的局限性，包括数据标准不统一、数据质量有待提升，以及因数据共享政策限制导致数据不可及等；3.在研究设计与统计分析方面如何克服混杂因素的影响，如何估计样本量；4.单臂设计中对照臂的选择，非劣效推断的方法；5.如何克服各种偏倚，包括数据选择偏倚和结果驱动偏倚；6.如何把ICH的E9（R1）的估计目标方法用于真实世界研究等。上述问题还有待于在指南的实施中深入研究、探索和解决。
本文作者系南方医科大学生物统计学系教授，海南省真实世界研究院执行院长注：本文英文版发表于《生物制药统计杂志》（Journal of Biopharmaceutical Statistics）文献出处：J Biopharm Stat. 2024 Mar 17:1-9. doi: 10.1080/10543406.2024.2330208.
来源：医药经济报
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